Czujność onkologiczna w leczeniu implantoprotetycznym – wirus brodawczaka ludzkiego HPV

Wirus brodawczaka ludzkiego HPV należy do heterogennej grupy małych wirusów (52-55 nm) z rodziny papillomawirusów zdolnych do zakażenia i wywołania proliferacji komórek nabłonka błon śluzowych i skóry. Do tej pory, na podstawie analizy białek otoczki, zidentyfikowano ponad 170 typów wirusa. Obecność wirusa HPV potwierdzono w licznych badaniach nowotworów wywodzących się z szyjki macicy, odbytu i narządów płciowych, jamy ustnej i gardła oraz skóry. Zidentyfikowano go również̇ w zdrowej skórze i błonie śluzowej. Biorąc pod uwagę tropizm do błony śluzowej lub skóry, a także zdolności transformacji nowotworowej komórek, wirusy te podzielono na wysoko- i niskoonkogenne.¹

HPV uchodzi za jedną z głównych przyczyn rozwoju nowotworów głowy i szyi. Obecne szacunki mówią̨ o ponad 650 000 nowych zachorowań i ponad 350.000 zgonów w roku na świecie. Nowotwory jamy ustnej i gardła przestały być wyłącznie problemem osób starszych, gdyż obserwuje się̨ zwiększenie zachorowalności wśród coraz młodszych.^2,3 Pomimo istniejącego zagrożenia, społeczna świadomość problemu pozostaje na niskim poziomie.

Historia badań nad wirusami brodawczaka sięga niemal 100 lat. Pierwsze opisy pochodzą z XIX w., gdy Macfadyead i Hobday zaobserwowali transmisję brodawek wśród psów. W 1907r. podobną zależność opisano u ludzi. Ze względu na niewielkie zainteresowanie patologią brodawek w ówczesnych czasach, musiało minąć niemal 80 lat, aby badania nad wirusem ponownie zwróciły uwagę naukowców. W kolejnych latach badania dotyczyły wyłącznie występowania zmian brodawkowatych u zwierząt. W 1951 r. Olson i Crook udowodnili, że bydlęcy typ wirusa brodawczaka (BPV) wywołujący brodawki w wyniku transmisji międzygatunkowej na konie, potrafi wywołać odpowiednik końskiej sarkoidozy. Badania w następnych latach dotyczyły wpływu zakażenia BPV na indukcję guzów pęcherza u bydła oraz transmisji wirusa, którą po raz pierwszy zaobserwowano na hodowlach tkankowych myszy i bydła.

Dopiero rozwój technik biologii molekularnej w latach 70. XX w. pozwolił na pewne potwierdzenie wyników obserwacji poczynionych przez badaczy w ciągu 70 lat oraz zidentyfikowanie i dokładną analizę̨ wirusa BPV. Również badania prowadzone na króliczym wirusie brodawczaka (CRPV) i obserwowane pojedyncze przypadki transformacji nowotworowej pozwoliły na wysuniecie hipotezy, że opisywana grupa wirusów poza wywoływaniem, wydawałoby się niegroźnych zmian skórnych, w pewnych sytuacjach może prowadzić do rozwoju nowotworów. Koncepcja ta potwierdzona została przez Ito i Evansa (1961), którzy udowodnili, że wprowadzone do komórek wyizolowane DNA wirusa CRPV wywołuje raka płaskonabłonkowego. Dane uzyskane dzięki badaniom genomu wirusa oraz scharakteryzowanie funkcji jego poszczególnych genów miały decydujące znaczenie we wczesnych badaniach dotyczących wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).⁶

Po raz pierwszy wirus ludzkiego brodawczaka został opisany przez polską dermatolog, prof. Stefanię Jabłońską̨ w 1973 r. Udowodniła ona, że dysplazja Lewandowsky’ego-Lutza (Epidermodyplasia verucciformis) – rzadka genetycznie uwarunkowana choroba skóry, prowadząca do powstania nowotworów rozwija się tylko w warunkach zakażenia wirusem HPV. Dalsza współpraca z Gerardem Othem z Instytutu Pasteura w Paryżu pozwoliła zidentyfikować wirus HPV-5 w zmianach chorobowych. Odkrycia kolejnych kancerogennych wirusów powodujących, m.in. chłoniaka Burkitta i raka nosogardła, spowodowały wzrost zainteresowania wirusową etiologią nowotworów szyjki macicy u kobiet. Sprzeczne wyniki badań dotyczących wirusa HSV-2 przyczyniły się do dalszych poszukiwań, które zakończyły się identyfikacją DNA wirusów HPV w szyjce macicy. Nie udało się̨ znaleźć ścisłej zależności pomiędzy wystąpieniem nowotworu a zidentyfikowanym wirusem HPV 6 i HPV 11. Dopiero badania nad typami 16 i 18 potwierdziły tę zależność. W 1966 r. Peyton Rous otrzymał nagrodę Nobla za badania nad wirusami onkogennymi. Bazujący na jego pracach Harald zur Hausen otrzymał ją w 2008 r. za odkrycie roli HPV w rozwoju raka szyjki macicy.^2,6

HPV jest bezotoczkowym wirusem o ikosaedralnej symetrii. Materiał genetyczny składa się z pojedynczej cząsteczki dwuniciowego DNA wielkości ok. 8000 par zasad (pz), które związane są z histonów otoczonych przez białka kapsydu składające się̨ z 72 pentamerycznych kapsomerów. Genom podzielony jest na 3 regiony: 2 regiony kodujące białka: wczesny (E-early) odpowiedzialny za ekspresję genów, replikację i przeżycie kodowania oraz region późny (L-late) kodujący białka kapsydu. Rozdzielone są one niekodującym regionem regulatorowym (LCR – long control region) odpowiedzialnym za kontrolę ekspresji genów oraz replikację wirusa. Genom koduje 8 białek wirusowych, które regulują̨ cykl życiowy wirusa. Geny L1 i L2 kodują białka kapsydu.

Próby klasyfikacji wirusa brodawczaka ludzkiego podjęto już na początku lat 80. XIX w. Z powodu niedostępności odpowiednich systemów hodowli tkankowej oraz braku możliwości transferowania zwierząt laboratoryjnych były one jednak niedokładne. Rozwój nowych technik molekularnych, umożliwił identyfikację nowych typów wirusa ludzkiego oraz innych członków rodziny Papillomaviridae. Współczesna klasyfikacja oparta jest na analizie filogenetycznej genu L1, który jest najbardziej konserwatywny ze wszystkich znanych genów. Nowy typ brodawczaka jest rozpoznawany, jeśli całkowity genom został sklonowany i sekwencja DNA otwartej ramki odczytu L1 różni się o więcej niż 10% w stosunku do różnicy wynoszącej 2-10% a wariant mniej niż 2%.

W ten sposób zidentyfikowano ponad 170 typów HPV, które zostały następnie podzielone na gatunki. Większość HPV występujących w błonach śluzowych jamy ustnej należ do gatunku alfa, a typy skórne są włączone do rodzaju beta. Dodatkowe gatunki: gamma, mu i nu, m.in. związane są z powstawaniem brodawek skóry. Wszystkie typy wirusa HPV podzielone są także w oparciu o ich tropizm do skóry lub błon śluzowych. Typy śluzowe HPV znalezione w przednowotworowych i nowotworowych zmianach chorobowych zostały oznaczone jako typy „wysokiego ryzyka” i obejmują̨ one typy: 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 i 70, natomiast w łagodnych brodawkach narządów płciowych i innych zmianach niezłośliwych typy HPV są zazwyczaj opisywane jako „niskiego ryzyka”, z których najważniejsze to HPV: 6, 11, 42, 43 i 44.1,6,8

Chociaż występowanie zakażeń HPV w obrębie jamy ustnej jest od 5 do 10-krotnie niższe niż̇ w przypadku HPV narządów płciowych, transmisja HPV wysokiego ryzyka jest silnie skorelowana z aktywnością̨ seksualną. Przeprowadzono liczne badania mające na celu określenie wpływu zachowań seksualnych na transmisję wirusa HPV. D’Souza G. i wsp. odnotowali, że szanse zakażenia jamy ustnej HPV wzrastają wraz ze wzrostem liczby partnerów seksualnych. Istotnym czynnikiem, którzy wzięli pod uwagę̨ autorzy były pocałunki z otwartymi ustami zdefiniowane jako tzw. pocałunek francuski, w którym jeden z partnerów wkłada język do jamy ustnej drugiego. Zakażenie HPV było znacznie bardziej powszechne wśród osób posiadających w ciągu życia więcej niż̇ 10 partnerów (25% vs 0%), a także z co najmniej 5 w ostatnim czasie (17% vs 0%) niż u osób, które nigdy się nie całowały z otwartymi ustami. Wyniki te, pomimo przeprowadzenia badań na stosunkowo małej grupie badanej wskazują, że zakażenie HPV może być nabyte seksualnie przez zwykłe społeczne zachowania, takie jak pocałunki.8

W prospektywnym badaniu Pickard i wsp. mającym na celu określenie wpływu występowania określonych zachowań seksualnych na częstość zakażenia HPV u młodych osób w wieku 18-30 lat odnotowano, że liczba partnerów, z którymi badani uprawiali stosunek oralny oraz pocałunki z otwartymi ustami były związane z dominującym ryzykiem zakażenia HPV nawet po uwzględnieniu stosunków waginalnych. Posiadanie w życiu 5 lub więcej partnerów, z którymi badani całowali się zwiększało prawdopodobieństwo zakażenia 4-krotnie, podobnie jak liczba partnerów, z którymi uprawiali stosunki oralne. Wskazuje to, że całowanie i zachowania seksualne mogą̨ być ważnymi czynnikami w przekazywaniu HPV w jamie ustnej. Badanie związku między pocałunkami i zakażeniami jamy ustnej są ważne do ustalenia zaleceń przedziału wiekowego dla szczepienia przeciwko HPV.¹⁰

Interesujące są także wyniki badań Steinau i wsp. oceniających współistnienie zakażenia wirusem HPV jamy ustnej i szyjki macicy u kobiet. Dane uzyskane w latach 2009-2010 wykazały, że częstość występowania wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) wśród kobiet wynosiła 42,7%w szyjce macicy i 3,8% w jamie ustnej. Infekcja jamy ustnej była 5-krotnie wyższa w grupie kobiet z infekcją szyjki niż u osób bez: 7,0% vs 1,4%. Wśród badanych z zakażeniem jamy ustnej, aż 79% miało współistniejące zakażenie szyjki macicy. Dane te sugerują, że zakażenia HPV w tych 2 miejscach są zależne.¹¹ Wyniki te są̨ zgodne z innymi doniesieniami. W szwedzkim badaniu stwierdzono, że zakażenie HPV było częstsze u kobiet ze współistniejącym zakażeniem szyjki macicy (17,1%), niż bez (4,4%) (p = 0,043). Wśród kobiet z zakażeniem jamy ustnej aż 91,7% miała również zakażenia HPV szyjki macicy. Ponadto, u 90,9% typ HPV w jamie ustnej pokrywał się̨ z typem wyizolowanym z szyjki macicy, choć należy dodać, że szyjka macicy była przeważnie kolonizowana przez więcej niż 1 typ wirusa HPV.¹²

Droga wertykalna określa jest jako transmisja wirusa z matki na dziecko poprzez łożysko w czasie porodu lub karmienia piersią. Pierwsze wyniki badań sugerowały dość rzadkie przypadki zakażenia noworodków, objawiające się głównie jako brodawki narządów płciowych i odbytu. Tenti i wsp. (1999), oceniając zgodność typów HPV pomiędzy matką a dzieckiem stwierdzili występowanie jednakowych typów wirusa.^6,13 Prace innych autorów przeczą jednak tym doniesieniom, gdyż opisywano występowanie różnych typów wirusa u matek i ich dzieci, a nawet przypadki dodatnich testów HPV u noworodków przy jednocześnie negatywnych wynikach u matek. Możliwość zakażenia perinatalnego sugeruje jednak obecność brodawczakowatości młodzieńczej krtani – rzadkiej choroby występującej z częstością̨ (4,5/100.000 dzieci), w której stwierdzono występowanie typów 6 i 11.⁶

Częstość zakażeń wśród młodych mężczyzn i kobiet (>18 r.ż.̇) została dość dobrze oszacowana w kilku badaniach przeprowadzonych głównie na populacji amerykańskiej. W swojej pracy Gillison i wsp. ocenili, że w grupie 18-24 lata wyniosła ona 5,6% iloraz zapadalności (PR) 3,21, natomiast w grupie 25-29 lat była nieco większa i wynosiła 7,1%, PR 4,11.⁹

Nieco mniejszą częstość zaobserwował Pickard i wsp., który w kohorcie 1000 amerykańskich studentów uniwersytetu w Ohio odnotował 2,4% wśród badanej populacji. Obecność wirusów wysokiego i niskiego ryzyka wyniosła 1,2%, a HPV 16 tylko u 0,2%. Mężczyźni podobnie byli bardziej narażeni niż kobiety 3,2 % vs 1,7%, a szczególnie wysokie ryzyko zakażeń odnotowano u palaczy marihuany (powyżej 4 razy w tygodniu), u których częstość dochodziła do 10,3%.10 W grupie młodych mężczyzn, studentów uczelni amerykańskich D’Souza w swoim badaniu kliniczno-kontrolnym odnotował z kolei 2,9% zakażonych; 0,9% u badanych w wieku 18-19 lat, a 5% u 20-23 latków.⁸

Nieco wyższe wyniki zaobserwowali szwedzcy badacze wśród 483 osób. W badaniu wzięło udział 408 kobiet i 82 mężczyzn w przedziale wiekowym 15-23 lata. W opublikowanych wynikach 9,3% badanych było zakażonych HPV: 9,2% stanowiły kobiety a 9,8% mężczyźni. Najczęściej izolowano typy wysokoonkogenne (7,2%), wśród których dominował HPV16 (2,9%) oraz typy 59 i 51 (<2,0%).¹²

Antonsson i wsp. spośród 307 młodych Australijczyków w wieku 18-35 lat (mediana 22 lata) również podjęli się oszacowania częstości zakażeń jamy ustnej. 62% grupy badanej stanowiły kobiety. Wirus HPV odkryto u 2,3% – aż 85% stanowili mężczyźni. Najbardziej rozpowszechniony był typ HPV18, który zostały zidentyfikowany u 43% uczestników. Ponadto, wykryto również HPV16, 67, 69 i 90. Badacze potwierdzili też związek pomiędzy większą liczbą partnerów, natomiast nie stwierdzono statystycznie istotnego związku z konsumpcją alkoholu, paleniem tytoniu, czy typem stosunku płciowego. Różnice w prezentowanym badaniu w stosunku do pozostałych mogą wynikać z kwestii doboru innej populacji, a także niedostatecznej grupy badanej.¹⁹

Częstość zakażeń jamy ustnej wśród osób dorosłych nie została dobrze udokumentowana w badaniach epidemiologicznych. Większość z nich dotyczy wyłącznie młodej populacji do 30-40 r.ż. (w szczególności płci męskiej), brakuje natomiast analiz zakażeń wśród osób po 50 r.ż. Jedynie Gillison i wsp. w USA podjęli próbę przeprowadzenia dużego badania obejmującego wiele grup wiekowych. Wadą pozostałych badań była przeważnie niewielka populacja, rzadko przekraczająca 300 osób i obarczona wobec tego możliwym błędem doboru grupy badanej i kontrolnej.

Wśród całej populacji amerykańskiej częstość zakażeń HPV wyniosła 6,9%. Dominował bimodalny rozkład zakażeń, najwięcej dotyczyło osób w wieku 30-34 lata oraz 60-64 lata. Mężczyźni byli bardziej narażeni na zakażenie niż kobiety: 10,1% vs 3,6%. Wirusy wysokiego ryzyka stwierdzono u 3,7%, gdzie dominował HPV16 1,0%, a następnymi w kolejności były HPV66, 51, 39, 56. Typy niskiego ryzyka wykryto u 3,1%, w tej grupie z kolei najczęściej występowały 62, 55, 84, 52. Istotnymi czynnikami ryzyka zakażenia było palenie papierosów oraz marihuany.⁹

Wirus HPV jest także związany z wieloma chorobami jamy ustnej, w tym z występowaniem brodawek zwykłych, kłykcin kończystych, brodawczaków płaskonabłonkowych, ogniskowego przerostu nabłonka oraz leukoplakii. Identyfikacja zmian w jamie ustnej jest istotna, gdyż część z nich może występować jako zmiany przednowotworowe lub może być pomyłkowo zinterpretowana jako raki. Często odróżnienie od siebie kłykcin kończystych od brodawki zwykłej lub brodawczaka płaskonabłonkowego wymaga badania histopatologicznego.²¹

Zakażeniom wirusem HPV sprzyja duża liczba partnerów seksualnych, kontakty oralne, preferencje homoseksualne, wywiad chorób przenoszonych drogą płciową, a nawet zwykłych pocałunków. Co więcej, istnieje również̇ potwierdzenie wpływu niskiego statusu higieny jamy ustnej, palenia tytoniu i spożywania alkoholu na częstość zakażeń. Płeć męska, preferencje homoseksualne, niska higiena jamy ustnej, stosowanie używek, takich jak tytoń i alkohol są istotnie związane z częstszym występowaniem zakażenia HPV.

W obliczu narastającej zachorowalności na nowotwory w obrębie głowy i szyi, w najbliższych 15 latach największy wpływ na obniżenie śmiertelności będzie miało wczesne wykrycie nowotworu. Z uwagi na fakt, iż to lekarze dentyści przy okazji przeprowadzenia okresowej kontroli i leczenia zębów mają dokładny wgląd w stan jamy ustnej pacjenta, konieczną staje się edukacja w zakresie wczesnego rozpoznawania zmian podejrzanych o rozwój raka. Zastosowanie metody o wysokiej czułości i swoistości, takiej jak Real Time PCR zwiększa prawdopodobieństwo właściwej diagnozy. Potrzebne są dalsze badania epidemiologiczne w populacji polskiej, aby odpowiednio oszacować grupy ryzyka i zwiększyć możliwość wczesnego wykrycia zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego HPV.

Autorzy:

Karolina Szaniawska, Bartłomiej Iwańczyk, Igor Kresa, Andrzej Wojtowicz – Zakład Chirurgii Stomatologicznej WUM, Kierownik Zakładu: prof. Andrzej Wojtowicz.

Izabela Strużycka – Zakład Stomatologii Zintegrowanej WUM, Kierownik Zakładu: dr hab. Izabela Strużycka.

Piśmiennictwo:

1. De Villiers EM. Cross-roads in the classification of papillomaviruses. Virology. 2013; 445:2-10.
2. Blitzer GC, Smith MA, Harris SL, Kimple RJ. Review of the clinical and biologic aspects of human papillomavirus-positive squamous cell carcinomas of the head and neck. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2014; 88:761-70.
3. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, Hernandez BY, Xiao W, Kim E, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011; 29:4294-301.
4. Luryi AL, Yarbrough WG, Niccolai LM, Roser S, Reed SG, Nathan CA, et al. Public awareness of head and neck cancers: a cross-sectional survey.
JAMA otolaryngology – head & neck surgery. 2014;140:639-46.
5. Steward B, Wild C. World cancer report: International agency for research on cancer; 2014.
6. IARC. Monograph On Human Papillomaviruses 2007.
7. Rautava J, Syrjanen S. Biology of Human Papillomavirus Infections in Head and Neck Carcinogenesis. Head and neck pathology. 2012;6:3-15.
8. D'Souza G, Agrawal Y, Halpern J, Bodison S, Gillison ML. Oral sexual behaviors associated with prevalent oral human papillomavirus infection. The Journal of infectious diseases. 2009;199:1263-9.
9. Gillison ML, Broutian T, Pickard RK, Tong ZY, Xiao W, Kahle L, et al. Prevalence of oral HPV infection in the United States, 2009-2010. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2012;307:693-703.
10. Pickard RK, Xiao W, Broutian TR, He X, Gillison ML. The prevalence andincidence of oral human papillomavirus infection among young men and women, aged 18-30 years. Sexually transmitted diseases. 2012;39:559-66.
11. Steinau M, Hariri S, Gillison ML, Broutian TR, Dunne EF, Tong ZY, et al. Prevalence of cervical and oral human papillomavirus infections among US women. The Journal of infectious diseases. 2014;209:1739-43.
12. Du J, Nordfors C, Ahrlund-Richter A, Sobkowiak M, Romanitan M, Nasman A, et al. Prevalence of oral human papillomavirus infection among youth, Sweden. Emerging infectious diseases. 2012;18:1468-71.
13. Tenti P, Zappatore R, Migliora P, Spinillo A, Maccarini U, De Benedittis M, et al. Latent human papillomavirus infection in pregnant women at term: a case- control study. The Journal of infectious diseases. 1997;176:277-80.
14. Syrjanen S. Current concepts on human papillomavirus infections in children. APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. 2010;118:494-509.
15. Durzyńska J, Pacholska-Bogalska J, Kaczmarek M, Hanc T, Durda M, Skrzypczak M, et al. HPV genotypes in the oral cavity/oropharynx of children and adolescents: cross-sectional survey in Poland. European journal of pediatrics. 2011;170:757-61.
16. Smith EM, Swarnavel S, Ritchie JM, Wang D, Haugen TH, Turek LP. Prevalence of human papillomavirus in the oral cavity/oropharynx in a large population of children and adolescents. The Pediatric infectious disease journal. 2007;26:836-40.
17. Summersgill KF, Smith EM, Levy BT, Allen JM, Haugen TH, Turek LP. Human papillomavirus in the oral cavities of children and adolescents. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology, and endodontics. 2001;91:62-9.
18. Merckx M, Liesbeth WV, Arbyn M, Meys J, Weyers S, Temmerman M, et al. Transmission of carcinogenic human papillomavirus types from mother to child: a meta-analysis of published studies. European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). 2013;22:277-85.
19. Antonsson A, Cornford M, Perry S, Davis M, Dunne MP, Whiteman DC. Prevalence and risk factors for oral HPV infection in young Australians. PloS one. 2014;9:e91761.
20. Kreimer AR, Villa A, Nyitray AG, Abrahamsen M, Papenfuss M, Smith D, et al. The epidemiology of oral HPV infection among a multinational sample of healthy men. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2011;20:172-82.
21. LJ Condyloma acuminatum: An Opportunistic Infection Found in the Oral Cavity. New York Medical Journal. 2010;5.