Dental Tribune Poland

Pacjent leczony bisfosfonianami w gabinecie stomatologicznym

By N.Dorosz, K. Kazubowska, I.Bednarz,D. Mierzwa
February 13, 2018

Pacjenci przyjmujący leki z grupy bisfosfonianów stanowią grupę ryzyka wystąpienia martwicy kości BRONJ. Przy właściwym postępowaniu można ograniczyć zakres występowania tego zjawiska. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie postępowania rekomendowanego podczas leczenia stomatologicznego na podstawie piśmiennictwa.

Bisfosfoniany (BP) to związki chemiczne używane w przemyśle jako inhibitory korozji1,2 oraz jako leki, których stosowanie rozpoczęto od połowy XX w. Choć ich synteza miała miejsce już w 1865 r. w Niemczech, jednak dopiero w ostatnich 30 latach zaczęły być szeroko stosowane w medycynie w leczeniu pierwotnej i wtórnej osteoporozy, choroby Pageta, hiperkalcemii, przerzutów nowotworów złośliwych, szpiczaka mnogiego, osteogenesis imperfecta u dzieci, a także w celu zmniejszenia utraty kości wyrostka zębodołowego u pacjentów z chorobą przyzębia, hamowania resorpcji korzeni pojawiającej się niekiedy w czasie leczenia ortodontycznego.

Bisfosfoniany wykazują następujące mechanizmy działania:

_hamują wapnienie,

_hamują resorpcję kostną – skracają czas przeżycia osteoklastów i hamują ich aktywność, głównie na powierzchni kości,

_wywołują efekt antynowotworowy – hamują proliferację i indukują apoptozę w komórkach nowotworowych, a także zakłócają adhezję komórek nowotworowych do macierzy kosntej, hamują migrację i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych,

_działają antyangiogennie – kwas zoledronowy powoduje hamowanie czynników wzrostu naczyń krwionośnych, m.in. czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) i czynnika wzrostu śródbłonkna naczyniowego (VEGF).3

Ze względu na mechanizm działania, bisfosfoniany podzielono na 2 grupy: azotowe i nieazotowe. Bisfosfoniany azotowe wykazują większą siłę działania od nieazotowych. Ze względu na poziom siły działania są one podzielone na 3 generacje, a siła działania zwiększa się wraz ze wzrostem numeru generacji. Kwasy alendronowy, ibandronowy i pamidronowy należą do 2., a kwas ryzedronowy i zoledronowy do 3. generacji BP.4 Kwasy alendronowy, ibandronowy, ryzedronowy są powszechnie stosowane doustnie u pacjentów chorujących na osteoporozę, a kwasy zoledronowy i pamidronowy są przyjmowane dożylnie w leczeniu nowotworów złośliwych kości.5

Doustnie podawane BP są bezpieczniejsze od podawanych dożylnie. Objawy niepożądane, które mogą wystąpić w jamie ustnej przy doustnym podaniu BP to nawracające palące owrzodzenia i pęcherze. Podanie dożylne może spowodować m.in. niewydolność nerek. Najpoważniejszą komplikacją jest martwica kości, która może wystąpić po zabiegach naruszających jej ciągłość, w tym najczęściej po ekstrakcji zęba.

 

Martwica kości szczęk (BRONJ – Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw)

Martwica kości szczęk związana z przyjmowanie bisfosfonianów (BRONJ) to stan, kiedy kość w rejonie szczękowo-twarzowym uległa obnażeniu trwającemu dłużej niż 8 tygodni u pacjentów poddanych leczeniu BP, niebędących w trakcie radioterapii i u których miało miejsce wcześniejsze leczenie chirurgiczcne.6,7 BRONJ może być spowodowana uszkodzeniem tkanek miękkich w okolicy kości, a także pierwotną lub wtórną infekcją bakteryjną. Drobnoustrojem wykrytym podczas wszystkich infekcji był Actinomyces species.8

Wyjątkowa predyspozycja kości szczęk do występowania w ich obrębie osteonekrozy wynika z wysokiego stopnia przemiany kostnej. Jej poziom w kości części zębodołowej żuchwy jest 10-krotnie wyższy niż w kościach długich. Z tego powodu kości szczęk są szczególnie predysponowane do wystąpienia martwicy polekowej. BP powodują supresję metabolizmu kości, powstanie mikrouszkodzeń i w efekcie pogorszenie jej właściwości biomechanicznych. Ponadto, uszkodzenia i infekcje zmniejszają zdolności regeneracyjne osłabionej kości, czego konsekwencją może być miejscowa osteonekroza.1

Duży wpływ na wystąpienie BRONJ i stanów zapalnych błony śluzowej ma także nadmierny ucisk protezy, głównie dotyczący regionu zębów trzonowych przy brakach skrzydłowych. Ucisk wzmaga bowiem przemianę kostną, co powoduje większą podatność na działanie uboczne leku.9 Dodatkowo, nabłonek jamy ustnej, w przeciwieństwie do inabłonka w innych okolicach, pozostaje w bezpośrednim kontakcie z kością leżącą pod nim, nie oddziela ich od siebie tkanka tłuszczowa, powięzie ani mięśnie. Dlatego BP uwalniane z kości powoduje bezpośredni efekt cytotoksyczny na tkankę miękką. Powoduje to zmniejszoną odporność na uszkodzenia mechaniczne, inwazję bakteryjną lub grzybiczą.10 Ponadto, inhibicja fibroblastów i keratynocytów może powodować zaburzenia integralności błony śluzowej i poprzez sprzężenie ligandu receptora jądrowego czynnika kappa-B i osteoprotegeryny (RANK-L-OPG – receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand – osteoprotegerin), co może mieć negatywny wpływ na metabolizm kości.11

Czynniki ryzyka wystąpienia BRONJ:11-13

_czynniki powiązane z lekiem: wzrost siły działania BP (wyższa generacja), dożylna droga podania, wysoka dawka, długi czas trwania kuracji,

_czynniki miejscowe: zabiegi w obrębie wyrostka zębodołowego, np.: ekstrakcje, wszczepienie implantu, chirurgia endodontyczna i periodontalna z naruszeniem ciągłości tkanki kostnej, infekcje jamy ustnej, współistniejące choroby jamy ustnej, np. ropnie przyzębne lub przywierzchołkowe,

_czynniki anatomiczne: zmiany częściej występują w żuchwie niż w szczece (2:1), błona śluzowa nad wyniosłością kostną, np. kresa żuchwowo-gnykowa, egzostozy kostne,

_czynniki demograficzne i systemowe: ryzyko BRONJ wzrasta wraz z wiekiem chorego, rasa biała jest predysponowana, choroby ogólne i kondycja pacjenta (menopauza, niska masa ciała),

_czynniki genetyczne: polimorfizm jednogenowy w cytochromie P450-2C (gen ten jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem BRONJ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych dożylnymi BP),

_czynniki związane z nawykami: nikotynizm, alkoholizm, niewłaściwa higiena jamy ustnej.

Ze względu na coraz częstsze stoswania BP oraz związane z tym liczne powikłania obserowane w jamie ustnej, dokonano analizy współczesnego piśmiennictwa w zakresie zasad postępowania stomatologicznego u pacjentów przyjmujących leki z grupy bisfosfonianów. Dokonano także analizy dotyczącej aktualnych zasad leczenia BRONJ.

 

Zasady postępowania stomatologicznego u pacjentów przyjmujących BP:

Badanie pacjenta

Istotną rolę pełni przygotowanie pacjenta do rozpoczęcia terapii BP. W przypadku planowanych nieinwazyjnych procedur stomatologicznych nie powinno się opóźniać rozpoczęcia terapii. Jeśli pacjent wymaga wykonania inwazyjnych procedur stomatologicznych, wówczas wprowadzenie BP powinno zostać odroczone co najmniej o 1 miesiąc, aby zapewnić kości odpowiedni czas gojenia. Do procedur inwazyjnych zaliczane są: ekstrakcje zębów, chirurgia periodontologiczna, leczenie kanałowe. Po rozpoczęciu przyjmowania BP zalecana jest kontrola stomatologiczna co 4 miesiące i utrzymanie optymalnej higieny jamy ustnej.14,2,8

Bisfosfoniany w stomatologii zachowawczej i protetyce

Nie ma przeciwwskazań do wykonywania rutynowych procedur odtwórczych. Protezy powinny być wykonane bardzo dokładnie, aby nie powodowały urazów tkanek miękkich. Protezy ruchome powinny być utrzymane w idealnej higienie i zdejmowane na noc.15

Leczenie chirurgiczne

Podczas leczenia chirurgicznego należy unikać wszelkich uszkodzeń kości. Alternatywą dla zębów, których nie da się odbudować i powinny zostać usunięte jest odcięcie korony i leczenie endodontyczne pozostającego korzenia. Zęby o dużym stopniu ruchomości powinny być zszynowane w celu uniknięcia ekstrakcji.8

Miejscowo terapią dodatkową wspomagającą gojenie jest zastosowanie resorbowalnej membrany kolagenowej pokrytej PRP (platelet-rich plasma). W niektórych przypadkach wymagane jest ogólne wdrożenie terapii antybiotykowej na 2-3 dni przed planowanym zabiegiem. Antybiotyki są stosowane w profilaktyce zakażeń bakteryjnych podczas wykonywania sekwestrektomii lub innych procedur chirurgicznych15 (Tab. 1).

Z powodu upośledzonego mechanizmu gojenia kości, zmiany okołowierzchołkowe, przetoki lub ropnie mogą powodować BRONJ, dlatego powinny być leczone w trybie pilnym.16 Biopsja zmiany nie jest wskazana jako postępowanie rutynowe, ponieważ obraz histopatologiczny jest niespecyficzny, a uraz spowodowany zabiegiem może pogorszyć stan miejscowy.17,5

Bisfosfoniany w leczeniu endodontycznym

Nie występują przeciwwskazania do leczenia endodontycznego, jednak nie powinno się przekraczać narzędziami endodontycznymi wierzchołka korzenia zęba.18,15 Dopuszczalne jest leczenie endodontyczne zęba przeznaczonego do ekstrakcji w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia BRONJ.4

Bisfosfoniany w periodontologii

BP mogą być stosowane w celu zmniejszenia utraty kości wyrostka zębodołowego u pacjentów z chorbą przyzębia.2 Czas trwania terapii wpływa na wynik leczenia i stan miejscowy: krótkotrwałe użycie kwasu ryzedronowego może być wykorzystane w zahamowaniu resorpcji kostnej w chorobach przyzębia, jednak zbyt wysokie dawki leku, stosowane przez dłuższy czas mogą skutkować upośledzeniem tworzenia się kości i zaburzeniami procesu angiogenezy.3

Z piśmiennictwa wynika, że kobiety, które w okresie menopauzy przyjmowały bisfosfoniany doustnie wykazywały poprawę stanu przyzębia i wyższy poziom kości wyrostka zębodołowego w porównaniu do grupy kontrolnej.19

Sterowana regeneracja kosści/tkanek (guided bone regeneration or guided tissue regeneration – GBR or GTR) może nie przynieść spodziewanego efektu z powodu zmniejsznej angiogenezy wywołanej działaniem BP.15

 

Bisfosfoniany w leczeniu implantologicznym

W badaniach Jeffcoat,19 Bell,20 Qamheya14 sukces implantacji był podobny, jak w grupie kontrolnej nieprzyjmującej bisfosfonianów. Holzinger zauważył, że zwiększone ryzyko rozwinięcia się BRONJ występowało w grupach, w których implanty były wszczepiane podczas trwania terapii BP lub po jej zakończeniu w porównaniu z implantami wszczepianymi u pacjentów przed leczeniem BP.21 Mimo, że ryzyko wystąpienia BRONJ po implantacji jest niskie, inwazyjne leczenie chirurgiczne powinno być wykonane co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem terapii BP. W przypadku pacjentów leczonych przeciwnowotworowo, kiedy nie jest możliwe opóźnienie leczenia, leczenie chirurgiczne powinno się odbyć jak najszybciej, zanim BP skoncentruje się w kościach.14

U pacjentów przyjmujących BP doustnie przez okres krótszy niż 3 lata, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka, można zbadać osoczowy terminalny telopeptyd C (CTX – specyficzny marker kolagenu typu 1, który jest uwalniany podczas resorpcyjnego działania osteoklastów), w celu określenia ryzyka wystąpienia BRONJ. Kiedy CTX jest wyższe niż 150 pg/ml w osoczu, ryzyko wystąpienia BRONJ po wszczepieniu implantu jest minimalne.21 Kiedy CTX jest niższe, wskazane jest zrobienie 6 miesięcznej przerwy w przyjmowaniu BP (3 miesiące przed i 3 miesiące po wszczepieniu implantu).7

Bisfosfoniany w leczeniu ortodontycznym

BP wpływają na hamowanie resorpcji korzenia pojawiającej się niekiedy w czasie leczenia ortodontycznego. Wg Inglesias-Linares i wsp., po systemowym bądź okołowierzchołkowym podaniu pojawia się redukcja resorpcji korzenia. Badania wpływu miejscowego, podokostnowego podania bisfosfonianów co trzeci 3. dzień przez 21 dni pokazują, że od 7. dnia wystąpiła zależna od dawki redukcja resorpcji korzenia, podczas gdy aparat ortodontyczny był nadal użytkowany przez pacjenta.4,22

Obecnie nie ma wystarczającej liczby badań dotyczących efektów leczenia ortodontycznego pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, jednak pacjenci powinni być informowani o możliwych komplikacjach. W piśmiennictwie pojawiły się doniesienia o przypadkach obniżonej ruchomości leczonych ortodontycznie zębów z powodu zmniejszonej zdolności kości do remodelingu (spowodowanego zahamowaną funkcją osteoklastów).18,23

U pacjentów przyjmujących BP nie należy wykonywać zabiegów z zakresu chirurgii ortognatycznej, usuwania zębów ze wskazań ortodontycznych czy wszczepiania mikroimplantów ortodontycznych.15

Rozpoznanie i leczenie BRONJ

Objawy BRONJ to: odsłonięta kość, zlokalizowany ból, obrzęk i zapalenie dziąseł, rozchwianie pierwotnie stabilnych zębów.15 W początkowym stadium mogą nie występować żadne charakterystyczne zmiany w obrazie radiologicznym kości, ale wraz z czasem można wykryć zmianę o pstrym, nierównomiernym utkaniu oraz powstanie martwaków kostnych, co daje obraz podobny do przewlekłego zapalenia kości.24 Do najczęściej występujących objawów BRONJ, które mogą pojawić się w CBCT należy destrukcja beleczek kostnych istoty gąbczastej i erozja blaszki kortykalnej. Rzadziej, w procesie zaostrzenia BRONJ, mogą pojawić się w początkowej fazie ogniska osteosklerozy, które są wynikiem dezorganizacji struktury beleczek kostnych i niskiego stopnia różnicowania tkanki kostnej, w późniejszym okresie mogą pojawić się martwaki kostne.25,26

 

W przypadku obnażonej, nekrotycznej tkanki kostnej i braku oznak infekcji (stopień 1 BRONJ) zalecane jest stosowanie doustnych płukanek antybakteryjnych, niewskazane jest natomiast leczenie chirurgiczne. W 2. stopniu BRONJ, gdy obnażona i nekrotyczna tkanka kostna jest zainfekowana, należy do leczenia włączyć antybiotyki. Antybiotykiem pierwszego wyboru jest penicylina, a przy uczuleniu na nią wskazane jest zastosowanie chinolonów, metronidazolu, klindamycyny, doksycykliny lub erytromycyny. Obnażona i nekrotyczna tkanka kostna, ból, kliniczne objawy infekcji i martwica kości wykraczająca poza obszar wyrostka zębodołowego określają 3 stopień BRONJ. W tym stadium zalecane jest chirurgiczne oczyszczenie kości z martwej tkanki lub resekcja połączone z antybiotykoterapią. Przypadki zaawansowanego lub opornego na leczenie BRONJ wymagają hospitalizacji.27

 

Leczenie osteonekrozy związanej z przyjmowanie BP mżna rozpocząć od zwiększenia przemiany kostnej. Do leków anabolicznych, mogących stymulować tę funkcję należy parathormon.28 Przeciwskazaniem do użycia leków zawierających parathormon jest jednak choroba nowotworowa z przerzutami, ponieważ nasilenie remodelingu kości zwiększa prawdopodobieństwo zaostrzenia lub powstania przerzutów nowotworu w kości. Biorąc pod uwagę ostrzeżenie FDA o możliwych skutkach stosowania parathormonu, powinien on być stosowany krótkoterminowo u pacjentów z BRONJ niecierpiących na złośliwe procesy nowotworowe kości.4

 

Silva i wsp. w swojej pracy porównują skuteczność chirurgicznych metod leczenia BRONJ pojawiających się w piśmiennictwie. Z badań tych nie wynika, która metoda cechuje się największą skutecznością, z powodu niejednolitej procedury postępowania u pacjentów.29 W obrębie procedur chirurgicznych stosowanych w leczeniu BRONJ. Atalay w swoich badaniach dowodzi wyższość zastosowania laserów w leczeniu II stopnia osteonekrozy u pacjentów nad tradycyjnymi technikami chirurgicznymi niż w procesie leczenia I stopnia osteonekrozy. W badaniu uczestniczyły 2 grupy pacjentów – w pierszej grupie zastosowano tradycyjne metody chirurgiczne w postaci kiretażu kostnego przy użyciu kiret i wierteł kostnych w obfitym chłodzeniu solą fizjologiczną. W drugiej grupie przed użyciem lasera usunięto mechanicznie martwą tkankę, aby skrócić procedurę. Po usunięciu nekrotycznej i zainfekowanej tkanki, wykonaniu ablacji i dekontaminacji zastosowano biostymulację laserem LLLT.30

 

Nowym rozwiązaniem jest zastsowanie ablacji kości laserem Er:YAG (laser erbowo-yagowy) posiadającym wysoki stopień absorpcji zarówno przez wodę, jak i przez tkankę kostną. Ma on właściwości bakteriobójcze i biostymulujące, co zapewnia szybsze gojenie tkanek i zmniejsza bolesność pozabiegową. Sterylność i precyzja cięcia przez wyeliminowanie zjawiska wibracji zmniejszają traumatyzację tkanek. Dzięki tym właściwościom możliwe jest atraumatyczne przeprowadzenie zabiegów, m.in. sekwestrektomii i fotoablacji martwej tkanki kostnej i oczyszczenie powierzchni kości.

 

Izolowana aplikacja lasera LLLT (lasera o małej mocy) może być stosowana u pacjentów z przeciwwskazaniami do zabiegów chirurgicznych. Ponadto, leczenie BRONJ przy użyciu lasera jest jest dobrze akceptowane przez pacjentów.31,28,26 Vescovi i wsp. w badaniu pacjentów z BRONJ wykazali najwyższą skuteczność leczenia w grupie pacjentów leczonych laserem Er:YAG i LLLT w porównaniu z badanymi grupami, które stosowały jedynie płukanki z chlorheksydyną i wodą utlenioną, płukanki w połączeniu z laserem LLLT, tradycyjne leczenie chirurgiczne (przy użyciu kiret i wierteł kostnych), tradycyjna chirurgia połączona z LLLT.32

 

Bardzo obiecujące są badania Longo i wsp, którzy wykorzystali PRP (platelet rich plasma) w celu poprawy gojenia zębodołu poekstrakcyjnego u pacjentów przyjmujących leki z grupy BP i cierpiących na BRONJ, nieodpowiadających na inne formy leczenia. Dzięki wysokiej zawartości czynników wzrostu PRP wzmaga angiogenezę, która znacząco obniża ryzyko wystąpienia BRONJ, w którym głównym czynnikiem predysponującym jest brak waskularyzacji.

 

PRP jako produkt pochodzenia autogennego jest biokompatybilny.33

To autologiczny koncentrat płytek krwi, które są źródłem czynników wzrostu odpowiedzialnych za gojenie tkanek miękkich i kości oraz angiogenezę, dlatego zastosowanie PRP ma pozytywny wpływ na regenerację i wazkularyzację. W przypadku BRONJ nekroza tkanki kostnej szczęk następuje w wyniku hipoksji spowodowanej niewystarczającą waskularyzacją.34

 

Czynniki wzrostu odpowiadają za pobudzenie niezróżnicowanych mezenchymalnych komórek macierzystych w miejscu zranienia, stymulowanie ich podziałów mitotycznych i różnicowanie w kierunku osteoblastów.35 Do leczenia BRONJ wtkorzystywany jest również PRF (platelet rich fibrin). PRF zawiera fibrynę, płytki krwi i leukocyty, wydziela także cytokiny prozapalne (IL-1b, IL-6 i TNF-alfa), przeciwzapalne (IL-4) VEGF (śródnabłonkowy czynnik wzrostu naczyń – główny promotor angiogenezy). PRF również przyspiesza angiogenezę i podziały fibroblastów i osteoblastów. PRF zawiera 7 razy więcej czynników wzrostu niż PRP, dlatego uważany jest za skuteczny w leczeniu BRONJ i w jego profilaktyce. PRF również wspomaga gojenie tkanek miękkich, tworząc mechaniczną barierę pomiędzy zębodołem poekstrakcyjnym a jamą ustną.36

Wnioski

Dożylne podanie BP w dużej dawce oraz czynniki towarzyszące: nikotynizm, alkoholizm, menopauza, zaawansowany wiek, niska masa ciała, uszkodzenia lub zabiegi w obrębie kości i związane z nimi infekcje zwiększają ryzyko powstania BRONJ.12 Uznaje się,że pacjenci przyjmujący BP doustnie są obarczeni mniejszym ryzykiem niż pacjenci stosujący lek dożylnie. Małinwazyjne procedury stomatologiczne mogą być wdrożone podczas stoswania BP.

Autorzy:

Natalia Dorosz, Klaudia Kazubowska, Iwona Bednarz, Dorota Mierzwa, Artur Błaszczyszyn i Jakub Hadzik

Katedra i Zakład Chirurgii Stomatologicznej UM im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Marzena Dominiak

 

Kontakt:

Katedra i Zakład Chirurgii Stomatologicznej UM im. Piastów Śląskich

  1. Krakowska 26, 50-425 Wrocław

Tel.: (71) 784 02 51

E-mail: chir.stom@umed.wroc.pl

 

Piśmiennictwo dostępne u wydawcy.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Latest Issues
E-paper

DT Poland No. 2, 2019

Open PDF Open E-paper All E-papers

© 2019 - All rights reserved - Dental Tribune International