Ocena przetrwania wszczepów u pacjentów poddanych radioterapii

Raki płaskonabłonkowe stanowią większość nowotworów regionu głowy i szyi. Największa zachorowalność dotyczy pacjentów w wieku 50-70 lat.¹ Leczeniem podejmowanym w pierwszej kolejności w przypadku tej grupy nowotworów złośliwych jest zabieg chirurgiczny, najczęściej skojarzony z radioterapią i/lub chemioterapią. Postępowanie chirurgiczne polega na usunięciu guza wraz z marginesem zdrowych tkanek.² Zakres i skala epidemiologicznego problemu związanego z terapią przeciwnowotworową nie ogranicza się jednak do samego leczenia choroby przyczynowej. Rozległe zabiegi operacyjne są przyczyną dużych deformacji i ubytków tkanek. Dochodzi do wielu zaburzeń morfologicznych i czynnościowych w obrębie jamy ustnej, stawów skroniowo-żuchwowych i innych struktur głowy i szyi. Stosowana terapia uzupełniająca przyczynia się do dalszych powikłań i komplikacji. Uwarunkowania te wpływają często na bardzo niekorzystne warunki do leczenia protetycznego oraz obniżenie jakości życia pacjentów, utrudniające funkcjonowanie także w aspekcie psychospołecznym.

Radioterapia jest metodą wykorzystującą działanie promieniowania jonizującego i różnicę pomiędzy promienioczułością nowotworu i otaczających go tkanek zdrowych. Głównym celem radioterapii pooperacyjnej jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia miejscowej wznowy. Ponad 70% raków płaskonabłonkowych głowy i szyi charakteryzuje się niską lub średnią promienioczułością, co wymusza stosowanie odpowiednio wysokich dawek promieniowania. W ostatnich latach nowe zdobycze technologiczne umożliwiły wprowadzenie do codziennej praktyki klinicznej bardzo precyzyjnych technik radioterapeutycznych, pozwalających na uzyskanie wysokiej dawki w obszarze guza przy jednoczesnej ochronie narządów krytycznych. Są to: trójwymiarowa radioterapia konformalna (RT-3D – three-dimensional conformal radiotherapy) oraz napromienianie z modulacją intensywności dawki (IMRT – intensity modulated radiation therapy).^3,4 Dla poprawy wyników leczenia wprowadzono niekonwencjonalne metody frakcjonowania dawki (hiperfrakcjonacja, przyspieszona hiperfrakcjonacja, ciągła przyspieszona frakcjonacja).5 Spowodowało to przede wszystkim skrócenie całkowitego czasu leczenia, przeciwdziałając niekorzystnemu zjawisku repopulacji klonogennych komórek nowotworowych. W ten sposób uzyskano poprawę wyleczalności miejscowej, szczególnie w zaawansowanych postaciach raków płaskonabłonkowych głowy i szyi.⁴

Promieniowanie wykorzystywane w radioterapii (RTH), obok pozytywnego efektu terapeutycznego w leczeniu nowotworów, powoduje wiele niekorzystnych objawów ubocznych i powikłań w zakresie morfologii i fizjologii tkanek twardych i miękkich jamy ustnej, które w znacznym stopniu utrudniają leczenie protetyczne. Promieniowanie jonizujące jest przyczyną urazu lub destrukcji komórek przez niszczenie ich jądrowego DNA lub zmianę ich charakterystyki molekularnej. Upośledza to funkcjonowanie komórek, a po przekroczeniu zdolności naprawczej prowadzi do ich śmierci. Nasilenie odczynu popromiennego zależy od intensywności dawki promieniowania i zdolności komórek do regeneracji. Czas, w którym ujawniają się odczyny popromienne zależy od długości życia komórek^.6-10

Poważnym powikłaniem jest popromienna martwica kości w postaci zmian martwiczo-wrzodziejących. Osteonekroza kości może pojawić się 2-3 miesiące po zakończeniu naświetlań, a przez okres 2 lat po RTH pacjenci są szczególnie narażeni na jej wystąpienie.¹¹ Początkowe zmiany w kości są wynikiem bezpośredniego uszkodzenia systemu remodulującego przy współistnieniu uszkodzeń naczyń. Naświetlana kość charakteryzuje się gorszą jakością z powodu skumulowanego efektu naświetlania na naczynia krwionośne oraz braku zdolności regeneracyjnych.¹²
Radioterapia może być przyczyną stanów zapalnych błony śluzowej jamy ustnej, języka, gardła i kości, krwawień, dolegliwości bólowych, zmian w biocenozie jamy ustnej. U pacjentów napromienianych występują duże zaburzenia wydzielania gruczołów ślinowych (kserostomia) z powodu nieodwracalnych zmian w tkance gruczołowej w postaci zwłóknień i zaników. Promieniowanie zmienia ilość i jakość wydzielanej śliny, obniża jej pH. Czynniki te, a także bezpośrednie działanie promieniowania wpływają na zwiększone odkładanie się płytki nazębnej, szybki rozwój próchnicy obejmujący wszystkie powierzchnie zębów, stany zapalne tkanek przyzębia i patologiczne starcie zębów będące wynikiem postępującej ich demineralizacji. Radioterapia może powodować również uszkodzenie miazgi zębów i jej nekrozę. Leczenie energią jonizującą może być także przyczyną stanów zapalnych mięśni żucia i ich degeneracji, uszkodzeń struktur stawów skroniowo-żuchwowych, powodując zesztywnienie, szczękościsk i występowanie dysfunkcji narządu żucia.^6-8,13

Pomimo zwiększonego ryzyka niepowodzenia w leczeniu implantoprotetycznym, spowodowanego chorobą podstawową i niekorzystnym wpływem leczenia uzupełniającego (radio- i chemioterapii), implanty znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu pacjentów pooperacyjnych.^14-16 Ze względu na trudności w uzyskaniu utrzymania protez pooperacyjnych na podłożu, zadowalającej ich retencji i stabilizacji, które są podstawą funkcjonalności protez, rozważa się coraz częściej wdrożenie metod implantoprotetycznych.^17-19 Powodzenie w leczeniu i stopień przetrwania wszczepów w tej grupie pacjentów, podawany przez autorów opublikowanych prac jest różny, mało jest też długoterminowych badań, które skupiają się na analizie przetrwania wszczepów i innych czynników związanych z leczeniem protetycznym pacjentów obciążonych nowotworami części twarzowej czaszki.^20-22

Cel pracy
Analiza odległych wyników przetrwania wszczepów zębowych u pacjentów poddanych radioterapii z powodu nowotworów w obrębie części twarzowej czaszki.

_Materiał i metoda

Obserwacjom poddano grupę 36 pacjentów w wieku 38-84 lat (średnia wieku: 61 lat) w tym 11 kobiet (31%) i 25 mężczyzn (69%), leczonych z zastosowaniem metod implantoprotetycznych w latach 2006-2013 w Katedrze Protetyki Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (Tab. 1). U wszystkich pacjentów poddanych analizie zastosowano leczenie chirurgiczne oraz leczenie uzupełniające w postaci radioterapii. Pacjenci, poza leczeniem chirurgicznym guza, byli poddawani napromieniowaniu w dawce 60-70 Gy, podanych podczas 6-7-tygodniowego leczenia w Instytucie Onkologii im. M. Curie-Skłodowskiej w Warszawie. Łącznie wprowadzono 78 wszczepów śródkostnych systemu Brånemarka, w tym 23 (29%) w szczęce i 55 (71%) w żuchwie, po upływie min. 1 roku od zakończenia radioterapii (1-2,6 lat, Tab. 2).

U leczonych protetycznie pacjentów w pierwszej kolejności wykonywano tymczasowe uzupełnienia protetyczne. Należały do nich płytki przed- i pooperacyjne (natychmiastowe, wczesne i późne), które zastosowano u pacjentów po resekcji szczęki, wiele z nich wymagało wielokrotnej wymiany w czasie gojenia podłoża protetycznego. W żuchwie, na tym etapie leczenia, wykonywano tymczasowe protezy wczesne. Po wygojeniu podłoża i po przygotowywaniu do leczenia, łącznie z wdrożeniem czynnościowej terapii wspomagającej, kontynuowano leczenie protetyczne poprzez wykonanie u każdego pacjenta w obrębie operowanych szczęk, konwencjonalnych protez pooperacyjnych bez zastosowania wszczepów. Były to protezy całkowite dolne oraz całkowite górne z obturatorem. Jednocześnie zaopatrywano braki zębowe w łuku przeciwstawnym, w zależności od wskazań. W następnej kolejności dokonywano oceny retencji i stabilizacji oraz czynnościowej wydolności wykonanych konwencjonalnych uzupełnień protetycznych. U większości pacjentów nie uzyskano zadowalających wyników leczenia protetycznego, ze względu na trudne warunki, jakie powstały w wyniku ubytków pooperacyjnych oraz po zastosowaniu leczenia uzupełniającego.

W drugim etapie, po całkowitym wygojeniu pola protetycznego i upływie co najmniej roku od zakończenia radioterapii, po przeprowadzeniu szczegółowej diagnostyki opartej na badaniu klinicznym, zdjęciach pantomograficznych oraz w wielu przypadkach stożkowej tomografii komputerowej (CBCT), przystępowano do leczenia implantoprotetycznego. Metody diagnostyki i planowania poszerzano w niektórych przypadkach o wykorzystanie systemu nawigacyjnego NobelGuide i stereolitograficznych szablonów chirurgicznych. Decyzja o możliwości rozpoczęcia postępowania implantoprotetycznego była podejmowana w porozumieniu z lekarzem prowadzącym leczenie onkologiczne. Jako zasadę w leczeniu implantoprotetycznym przyjęto dwuetapowe postępowanie chirurgiczne oraz następujące po nim wykonanie długoczasowych uzupełnień protetycznych. Protokół ten określany w literaturze przedmiotu jako obciążenie klasyczne lub odroczone polegał na wprowadzeniu wszczepów w łoże kostne i pokryciu ich płatem śluzówkowo-okostnowym. Wszystkie zabiegi przeprowadzono w osłonie antybiotykowej, indywidualnie ustalanej w zależności od ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Po okresie 6-8 miesięcy od wprowadzenia wszczepów odsłaniano implanty i po wygojeniu tkanek otaczających przystępowano do wykonania wspartych na nich pooperacyjnych uzupełnień protetycznych w postaci protez całkowitych typu overdenture w żuchwie i protez overdenture z obturatorem w szczęce. Pacjenci byli dokładnie instruowani o zasadach higieny elementów implantologicznych i uzupełnień protetycznych.

W okresie obserwacji zaplanowano przeprowadzenie kontroli stabilności wszczepów, stanu tkanek je otaczających (twardych i miękkich), higieny protez i elementów implantologicznych, obecności stanów zapalnych błony śluzowej oraz oceny komfortu użytkowania protez. Stabilność wszczepów badano urządzeniem Periotest. Zanik tkanki kostnej wokół implantów analizowano na podstawie celowanych zdjęć radiologicznych wykonywanych techniką kąta prostego, a położenie przyczepu nabłonkowego wokół wszczepu – z użyciem sondy periodontologicznej WHO. Odległą ocenę wyników rehabilitacji implantoprotetycznej obejmującej stopień przetrwania wszczepów przeprowadzono po upływie 1 roku, po 2, 3 i 5 latach od wprowadzenia wszczepów. Przetrwanie implantów zostało oszacowane metodą Kaplana-Meiera.

Wyniki

W czasie badań kontrolnych stabilność wszczepów badano urządzeniem Periotest, które nie wymaga demontażu nadbudowy protetycznej ani elementów retencyjnych dla protez ruchomych. Skala pomiarowa w tym urządzeniu mieści się w zakresie od -8 do +50, przy czym dla implantów satysfakcjonujące wyniki zawierają się w przedziale wartości ujemnych (im niższa wartość, tym lepsza stabilność badanych wszczepów). Analiza badania stabilności wszczepów z zastosowaniem Periotestu wykazała, że średnia uzyskana po 1 roku wynosiła -2,3, a po 2 latach -2,9. Świadczy to o wzroście stabilności wraz z upływem czasu i jest zjawiskiem pozytywnym. Tendencja ta utrzymała się w następnych badaniach po upływie 3 lat, uzyskując w ostatnim pomiarze po 5 latach wartość średnią -2,8.

Na podstawie przeprowadzonych badań radiologicznych wykonanych techniką kąta prostego, analizując widoczny poziom kości wokół gwintów implantów, stwierdzono po upływie 1 roku średni zanik na poziomie 1,4 mm, po upływie 2 lat 1,9 mm, po 3 latach 2,1 mm i po 5 latach 2,3 mm.

Średnia wartość poziomu przyczepu nabłonkowego wokół wszczepów uzyskana z 4 punktów pomiarowych (przedsionkowo, językowo, dystalnie i medialnie) z zastosowaniem periodontologicznej sondy, mierzona w kolejnych badaniach, wynosiła po roku 1,8 mm, po 2 latach 2,3 mm, po 3 latach 2,8 mm i po 5 latach od odsłonięcia wszczepu 3,4 mm. Stan zapalny błony śluzowej stwierdzono po roku wokół 17% implantów, a krwawienie przy zgłębnikowaniu dotyczyło 13% wszczepów. W kolejnych latach zwiększył się odsetek implantów, gdzie obserwowano krwawienie przy zgłębnikowaniu i wynosił odpowiednio 15%, 16% i 18% po 5 latach.

Spośród wprowadzonych 78 wszczepów u pacjentów poddanych odległym badaniom, w okresie obserwacji utracono 9 (12%), w tym 3 w szczęce (13%) i 6 w żuchwie (11%). Na etapie chirurgicznym przed wykonaniem uzupełnień protetycznych utracono 4 wszczepy (5%) oraz 5 (6%) po ich oddaniu do użytkowania (Tab. 2). Sumaryczny stopień przetrwania implantów wyniósł po roku 95,54%, po 2 latach 93,75%, po 3 latach 91,92% i po 5 latach 88,47% (Ryc. 1). W okresie badań zmarło 4 pacjentów (11%). Długość i średnica wszczepów nie korelowały ze stopniem przetrwania implantów. Podobnie, nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w stopniu przetrwania wszczepów wprowadzonych minimum 1 rok po zakończeniu radioterapii lub w okresie późniejszym.

Dyskusja

Radioterapia powoduje nieodwracalne zmiany w kości, co ma również wpływ na osteointegrację wszczepów zębowych. Wyniki badań wielu autorów wskazują na niższy stopień powodzenia w leczeniu z zastosowaniem wszczepów w takich przypadkach, w porównaniu do nienapromieniowanej kości.12,14,23 Uzyskane w obecnej pracy wyniki umożliwiły ocenę osteointegracji i stopnia przetrwania wszczepów w grupie chorych po leczeniu chirurgicznym i uzupełniającym nowotworów w obrębie części twarzowej czaszki. Stabilność wszczepów, choć gorsza niż notowana u pacjentów zdrowych, osiągnęła wartości satysfakcjonujące. W kolejnych badaniach kontrolnych, wraz z upływem czasu, sumaryczny stopień przetrwania wszczepów ulegał pogorszeniu i po 5 latach wynosił 88,47%. Należy zaznaczyć, że pacjenci o złym stanie zdrowia, po dużych komplikacjach zaobserwowanych po leczeniu radioterapią i pacjenci palący zostali wykluczeni z rehabilitacji implantoprotetycznej. Porównywalny z grupą pacjentów zdrowych wskaźnik osiągnięty w badaniu kontrolnym po roku i 2 latach może mieć związek z faktem obecności krótkoczasowych pozytywnych efektów komórkowej odbudowy kości, objawiających się wzrostem ograniczonej zdolności gojenia kości, podczas gdy wraz z upływem czasu mogą mieć znaczenie negatywne wyniki objawiające się wzrostem zwłóknienia i degeneracji tłuszczowej naczyń.^7,17,24 Przeżywalność implantów zależy od wyników komórkowej odbudowy i stopnia fibrozy naczyń.^12,22

Visch i wsp.²⁵ w 10-letnich obserwacjach stwierdzili stopień przetrwania wszczepów u pacjentów naświetlanych wynoszący 78%. Nieco gorsze wyniki uzyskali Nelson i wsp.26 (69% po 10,3 latach) oraz Granstrom14. W przeprowadzonych w obecnej pracy badaniach w okresie obserwacji utracono 9 wszczepów, 4 na etapie chirurgicznym przed wykonaniem uzupełnień protetycznych oraz 5 po ich oddaniu do użytkowania, co mogło być też dodatkowo spowodowane przeciążeniem wszczepów ruchomymi uzupełnieniami protetycznymi, często o nietypowej i zmodyfikowanej konstrukcji, zależnej od stopnia deformacji pola protetycznego i rozległości resekcji kości szczęk. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy przeżycia implantów w szczęce i żuchwie. Badania innych autorów wskazują na różnice w stopniu przetrwania wczepów w naświetlanych tkankach, który jest znacznie niższy w szczęce (60%) niż w żuchwie (85%).²⁵ Wysoka gęstość kości żuchwy zapewnia lepszą pierwotną stabilizację wszczepów, co może w części uzasadniać wyższy odsetek przeżywalności implantów w żuchwie w porównaniu do szczęki.¹⁷ Zbliżone wyniki uzyskali Nishimura i wsp.²⁷, wprowadzając implanty zębowe u pacjentów po operacjach nowotworów jamy ustnej, ale nie poddawanych radioterapii, co tłumaczą różnicami w jakości kości szczęki i żuchwy, jej objętości i unaczynieniu.

Istotne znaczenie odgrywa czas, jaki upłynął od zastosowanej radioterapii do chwili wprowadzenia wszczepów. Rekomendowany optymalny przedział czasu pomiędzy radioterapią i wprowadzeniem implantów mieści się w zakresie 6-24 miesięcy.^27,28. U pacjentów będących przedmiotem analizy w niniejszej pracy uznano za bezpieczny i zastosowano w każdym przypadku, min. roczny lub dłuższy okres od zakończenia radioterapii do czasu zabiegu wprowadzenia wszczepów. Wszyscy poddani badaniom pacjenci byli naświetlani w dawce powyżej 50 Gy. Dostępne są jednak analizy, gdzie wykazano zależność stopnia przeżycia implantów od dawki^.5,7,28 Wyższy stopień przeżycia zaobserwowano przy dawkach naświetlania poniżej 50 Gy (84%). Kiedy implanty były wprowadzane w pola naświetlane dawką powyżej 50 Gy, to odsetek ten wynosił 73% w odległych obserwacjach25, co może być spowodowane różnicą w rewaskularyzacji tkanek. W przeciwieństwie do innych badań Nelson i wsp.26 nie stwierdzili istotnej różnicy pomiędzy stopniem powodzenia w leczeniu implantologicznym u pacjentów onkologicznych poddanych radioterapii i bez wdrożenia leczenia uzupełniającego.

Pomimo, iż sumaryczny stopień przetrwania implantów po 5 latach wynosi w obecnej analizie 88,47%, co w zestawieniu z danymi z piśmiennictwa i własnymi doświadczeniami, dotyczącymi ogólnie zdrowej populacji bez uprzednich obciążeń onkologicznych w obrębie tkanek części twarzowej czaszki, dowodzi niższego stopnia przetrwania wszczepów, to biorąc jednak pod uwagę istotne zmiany morfologiczne w obrębie pola protetycznego spowodowane zarówno następstwami chirurgii onkologicznej, jak i stosowanej radioterapii, utrata niewiele ponad 10% wprowadzonych implantów nie stawia pod znakiem zapytania celowości ich stosowania u pacjentów onkologicznych. Przeprowadzone leczenie implantoprotetyczne pacjentów pooperacyjnych spowodowało stworzenie dobrej retencji dla uzupełnień protetycznych i w efekcie wzrost komfortu ich użytkowania. Rehabilitacja protetyczna z zastosowaniem wszczepów śródkostnych pozwoliła na poprawę wyglądu, estetyki twarzy i funkcji narządu żucia, przez co przyczyniła się do istotnej poprawy jakości życia pacjentów okaleczonych zabiegami operacyjnymi po usunięciu zmian nowotworowych. Potwierdza to zatem celowość stosowania wszczepów w protetycznej rehabilitacji pacjentów pooperacyjnych, które mogą być odpowiednią opcją, szczególnie przy przeciwwskazaniach do konwencjonalnych ruchomych uzupełnień protetycznych z powodu ubocznych efektów radioterapii.^16,29,30 Wdrożenie metod implantoprotetycznych po wcześniejszych, często długotrwałych etapach przygotowawczych pozwoliło, poza poprawą wyglądu pacjenta, na odtworzenie zaburzonych podstawowych funkcji życiowych, takich jak: odżywianie, wydolność żucia, oddychanie, mowa. Wszystkie powyższe działania terapeutyczne przyczyniły się do znacznej poprawy jakości życia pacjentów po leczeniu nowotworów w obszarze głowy i szyi, co stanowi najistotniejszą wartość rehabilitacji umożliwiającej funkcjonowanie w społeczeństwie znacznej grupy pacjentów operowanych z powodu nowotworów w obrębie jamy ustnej. Bez rehabilitacji protetycznej chorzy ci nie są w stanie w pełni funkcjonować w wymiarze socjalnym, rodzinnym i osobistym.

Należy stwierdzić, że chociaż uzyskano niższy całkowity stopień przetrwania osadzonych implantów w kości u pacjentów po operacjach chirurgicznych oraz obecne były niesprzyjające warunki, tj. ubytki tkanek i skutki leczenia uzupełniającego, to rehabilitacja protetyczna u tych pacjentów przyniosła wiele korzyści. Dalsze długoczasowe badania są jednak niezbędne, bowiem sukces w leczeniu implantoprotetycznym określany jest jako przetrwanie wszczepów i wykonanych z ich wykorzystaniem uzupełnień protetycznych przez co najmniej 10 lat.

Wnioski

Pomimo, że sumaryczny stopień przetrwania implantów po 5 latach wynosi 88,47% i jest niższy niż w grupie pacjentów zdrowych, to rehabilitacja protetyczna z zastosowaniem wszczepów śródkostnych pozwoliła na poprawę funkcji narządu żucia, wyglądu i estetyki twarzy, przez co przyczyniła się do istotnej poprawy jakości życia pacjentów okaleczonych zabiegami operacyjnymi po usunięciu zmian nowotworowych. Radioterapia może mieć negatywny wpływ na wyniki leczenia implantoprotetycznego, ale korzyści z zastosowania implantów przewyższają ryzyko niepowodzeń w leczeniu z zastosowaniem konwencjonalnych uzupełnień protetycznych. Konieczne jest kontynuowanie badań i obserwacji w celu oceny przetrwania implantów i funkcjonowania uzupełnień protetycznych w większej grupie pacjentów i w dłuższym czasie.

Uwaga: Praca zrealizowana w ramach projektu badawczego N N 403 122740, finansowanego ze środków Narodowego Centrum Nauki.

Piśmiennictwo dostępne u wydawcy.

Autorzy_
Elżbieta Mierzwińska-Nastalska, Jerzy Gładkowski, Dariusz Rolski, Robert Nieborak – Katedra Protetyki Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Kierownik: prof. dr hab. E. Mierzwińska-Nastalska

Dariusz Mateńko – Zakład Chirurgii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Kierownik: prof. dr hab. A. Wojtowicz

Stanisław Starościak – Klinika Nowotworów Głowy i Szyi. Centrum Onkologii im. M. Curie-Skłodowskiej w Warszawie, Kierownik: prof. dr hab. A. Kawecki.

Adres do korespondencji:
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Nowogrodzka 59
02-006 Warszawa